Alzheimer y cannabis

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral perjudicial caracterizado por un deterioro cognitivo gradual y un deterioro neuronal. Hasta la fecha, los tratamientos disponibles son efectivos solo en la etapa temprana de la enfermedad. La etiología de la EA no se ha revelado completamente, y la investigación de nuevos mecanismos patológicos es esencial para desarrollar fármacos eficaces y seguros.

Las propiedades recreativas y farmacológicas de la marihuana se conocen desde hace siglos, pero solo recientemente la comunidad científica comenzó a investigar el uso potencial de cannabinoides en la terapia de la EA, a veces con resultados contradictorios. Dado que el sistema endocannabinoide (ECS) se expresa en gran medida en el hipocampo y la corteza, el uso o abuso de cannabis a menudo se ha asociado con disfunción de la memoria y el aprendizaje en personas vulnerables. Sin embargo, Los últimos hallazgos en modelos de roedores con EA han mostrado efectos prometedores de los cannabinoides en la reducción de la deposición de placa amiloide y en la estimulación de la neurogénesis del hipocampo.

También se han informado efectos beneficiosos sobre varios síntomas relacionados con la demencia en ensayos clínicos después de tratamientos con cannabinoides. En consecuencia, los estudios futuros deben abordar la identificación de la dosis terapéutica correcta y el momento del tratamiento desde la perspectiva del uso de cannabinoides en la terapia de la EA.

El presente artículo tiene como objetivo resumir el potencial y las limitaciones de los cannabinoides como terapéuticos para la EA, centrándose en la evidencia clínica y preclínica reciente. También se han informado efectos beneficiosos sobre varios síntomas relacionados con la demencia en ensayos clínicos después de tratamientos con cannabinoides.

La enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales condiciones de discapacidad entre las personas mayores, que afecta la capacidad de una persona para funcionar en la vida diaria. Actualmente, se estima que más de 50 millones de personas padecen EA en todo el mundo. Además, dado que uno de los principales factores de riesgo de la EA es el envejecimiento, y la esperanza de vida humana aumenta constantemente, se prevé que el número de casos de EA se duplique en las próximas décadas.

La EA se puede dividir según su fisiopatología en EA esporádica o de inicio tardío y EA familiar o de inicio temprano.

La EA esporádica, la forma preeminente de EA (alrededor del 95% de todos los casos), es una enfermedad multifactorial, en la que la etiopatogenia aún no se comprende completamente y está influenciada por variantes epigenéticas y genéticas combinadas con factores ambientales y de estilo de vida. Por el contrario, la EA familiar es rara (<5%) y está causada por mutaciones genéticas de la proteína precursora amiloide (APP) y presenilina-1 y 2 (PSEN1 y PSEN2).

Tanto la EA esporádica como la familiar desarrollan una patología similar que consiste en el depósito parenquimatoso de amiloide-β (Aβ) en placas y la acumulación intraneuronal de proteína tau hiperfosforilada, lo que lleva a inflamación cerebral y estrés oxidativo que tienen un impacto fundamental en el inicio de la enfermedad.

Hasta la fecha, no existe una cura efectiva y los tratamientos disponibles pueden reducir solo los síntomas en la fase inicial de la enfermedad. Por esa razón, es de suma importancia identificar nuevos compuestos eficaces para contrarrestar el curso de la EA o incluso tratar la enfermedad. Por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos de las causas internas de la enfermedad implicadas en la EA puede proporcionar nuevos objetivos eficaces y farmacológicos para el tratamiento de la EA.

El Sistema Endocannabinoidérgico (ECS)

El ECS (the endocannabinoid system) juega un papel esencial en la memoria cerebral y la función cognitiva de múltiples formas, y lo más importante, ECS está involucrado en la capacidad de respuesta sináptica y la plasticidad.

La alta presencia del receptor ECS primario, el receptor cannabinoide 1 (CB1) en el hipocampo y la corteza, parece ser el principal factor responsable de los efectos psicotrópicos y cognitivos relacionados con el consumo de cannabis. Se han observado efectos secundarios controvertidos después de la exposición a la marihuana y los cannabinoides sintéticos. En varios estudios se ha informado de problemas de aprendizaje y memoria, especialmente en personas jóvenes . Dado que el desarrollo del cerebro se completa solo alrededor de los 25 años, el consumo de cannabis en la adolescencia puede estar asociado con un aumento de los efectos adversos sobre la formación y función del cerebro, particularmente en áreas sensibles a los efectos farmacológicos del cannabis.

Sin embargo, en las últimas décadas, la modulación de la ECS ha surgido como una estrategia potencialmente atractiva para el tratamiento de la EA. La activación tanto de CB1 como del receptor cannabinoide 2 (CB2) ha revelado efectos neuroprotectores beneficiosos que reducen la deposición de β-amiloide y la fosforilación de tau. También debe tenerse en cuenta que las dosis bajas de Δ 9-tetrahidrocannabinol (THC) mostró varios efectos beneficiosos al inducir la regeneración de nuevas neuronas del hipocampo y reducir la toxicidad del Aβ (es decir, la deposición de placa) en roedores, así como en otros síntomas relacionados con la demencia en estudios preclínicos y clínicos

Además, el cannabidiol del cannabis, la activación de los receptores CB2 y la modulación de los niveles de cannabinoides endógenos parecen ser estrategias potencialmente atractivas para la ausencia de efectos psicoactivos, en cambio observados, después de la estimulación de el receptor CB1. En los últimos años se han generado y probado varios agonistas y antagonistas del receptor CB1/CB2 selectivos sintéticos e inhibidores de la degradación de cannabinoides endógenos y se han probado sus efectos terapéuticos. Por lo tanto, esta revisión tiene como objetivo resumir los avances más recientes en la investigación de cannabinoides para la EA, describiendo sus limitaciones y potencial como opción terapéutica.

Cannabinoides y sistemas endocannabinoides

Las propiedades recreativas y farmacológicas de la marihuana se conocen desde la antigüedad. Los primeros textos que documentan los beneficios médicos de la marihuana se remontan a un manual médico chino de aproximadamente el 2700 aC.

En las últimas décadas, la comunidad científica ha profundizado su investigación de las propiedades químicas de los principales activos en el extracto de marihuana, sin embargo, recientemente, la atención se ha centrado en comprender el mecanismo biológico involucrado en sus efectos multifacéticos .

La marihuana (o Cannabis sativa ) contiene más de 500 compuestos distintos, de los cuales 120 se clasifican como fitocannabinoides con diferentes estructuras químicas y propiedades farmacológicas. Los primeros compuestos aislados del extracto de marihuana fueron cannabinol (CBN) y cannabidiol (CBD) en 1940 , seguidos años más tarde en 1964 por el aislamiento del principal componente psicoactivo de la marihuana trans –Δ 9 -tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC o THC). 

Un hito en la historia moderna del uso terapéutico del cannabis está asociado con la identificación del sistema endocannabinoide a principios de la década de 1990. El aislamiento, clonación y expresión del receptor CB1 se logró algunos años más tarde con la caracterización del receptor CB2. Ambos receptores están acoplados a la vía de transducción de señales de Las proteínas G (Proteína fijadora de nucleótido de Guanina) son una familia de proteínas transductores de señales desde el receptor al que están acopladas hasta una o más proteínas efectoras y dependen del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación. En los últimos años, varios otros receptores se han asociado como parte del sistema endocannabinoidérgico y pudieron modular el efecto de los cannabinoides fito (cannabis) o sintéticos y los ligandos endógenos, como los receptores huérfanos acoplados a la proteína G, GPR3, GPR6, GPR12 y GPR55, y los receptores activados por el proliferador de peroxisomas de la hormona nuclear (PPAR). 

Figura 1

El receptor CB1 se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, donde se localiza predominantemente presinápticamente (Figura 1). La distribución cerebral de CB1 es consistente con los efectos fisiológicos conocidos de los cannabinoides como deterioro de la formación de la memoria a corto plazo, actividad motora alterada y ansiedad. Se han detectado niveles elevados de receptores CB1 en el hipocampo, las regiones corticales y el cerebelo.

Sólo estudios recientes han informado de la presencia de receptores CB1 en astrocitos, donde la activación de CB1 se asoció con un aumento en la absorción de calcio y la liberación de glutamato. Por el contrario, el receptor CB2 se expresa, en su mayor parte, en las células y tejidos del sistema inmunitario periférico. La presencia en el cerebro de CB2 es muy baja en comparación con CB1 y se ha detectado en el área tegmental ventral y neuronas del hipocampo. Sin embargo, CB2 parece jugar un papel crucial en las funciones de macrófagos y microglia. La expresión de CB2 aumenta drásticamente en la microglía activada y la activación de CB2 disminuye la producción de moléculas proinflamatorias.

Otro evento importante para revelar el sistema cannabinoidérgico del cerebro fue el aislamiento de compuestos endógenos, que pudieron modular los receptores cannabinoides. Los más investigados y caracterizados son los derivados del ácido araquidónico: N -araquidonoiletanolamina (anandamida o AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG). 

Una particularidad de los endocannabinoides es que se producen postsinápticamente a demanda y no se almacenan en vesículas. Como se describe en la Figura 1 que nos muestra una representación esquemática del sistema endocannabinoidérgico a nivel neuronal, los endocannabinoides se liberan en la hendidura sináptica de las neuronas postsinápticas. Interactúan con los receptores de cannabinoides ubicados en las neuronas presinápticas, modulando negativamente la liberación de GABA y glutamato. La anandamida y el 2-AG tienen una vida media muy corta. Después de su secreción en la hendidura sináptica, estos compuestos reabsorben y son hidrolíticamente inactivados por la enzima integral de membrana amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y la monoacilglicerol lipasa, respectivamente (MAGL). Lo más notable es que la liberación de anandamida y 2-AG en el cerebro afecta la memoria, la adquisición de la memoria y la consolidación, como la potenciación a largo plazo. 

Fitocannabinoides y modulación del receptor cannabinoide 1 (CB1)

El receptor CB1 es uno de los receptores acoplados a proteína G más abundantes presentes en el cerebro. En los seres humanos, se expresa principalmente en el hipocampo, la corteza, los ganglios basales, el tronco encefálico y el cerebelo. La alta presencia de CB1 en el hipocampo y la corteza se correlaciona con el efecto documentado de los cannabinoides en el proceso de aprendizaje y memoria. Aunque el papel fisiopatológico de CB1 en la EA todavía es difícil de alcanzar, la falta de receptores CB1 se ha asociado con un deterioro más rápido de la función cognitiva y la pérdida de neuronas en el hipocampo en ratones.

Lee y colaboradores (2010) demostraron que los niveles del receptor CB1 no cambian en la EA, y sugirieron un papel de CB1 en la preservación de la función cognitiva. Curiosamente, CB1, junto con el receptor cannabinoide CB2, se encontró en placas Aβ en tejido cerebral post-mortem de individuos con EA. Varios hallazgos mostraron que la activación aguda de CB1, especialmente a una edad temprana, afecta negativamente el rendimiento de la memoria a corto plazo dependiente de la dosis .

También se ha reportado una consecuencia análoga para los consumidores crónicos, a través de la observación, una disminución en la capacidad de aprender y recordar nueva información en comparación con los no consumidores de marihuana . Por el contrario, no hay pruebas claras de que el consumo agudo o crónico de cannabis tenga un deterioro permanente de la memoria a largo plazo y la memoria de trabajo. Aunque los efectos psicoactivos no deseados han condicionado la investigación médica y han creado escepticismo en el uso terapéutico del cannabis y sus productos químicos relacionados, se ha descrito un impacto beneficioso constante en el deterioro de la memoria en roedores y seres humanos con EA para el THC, el cannabidiol y otras sustancias sintéticas. Compuestos. Hallazgos que respaldan al receptor CB1 como una diana terapéutica potencial para el tratamiento de la EA y que necesita y merece una mayor investigación.

THC

Δ9-THC o THC es el compuesto más abundante entre los más de 500 componentes aislados del extracto de marihuana y es el principal componente psicoactivo del cannabis. El THC tiene una afinidad similar por los receptores CB1 y CB2, aunque la mayoría de los efectos psicoactivos del THC están relacionados con la activación de los receptores CB1.

La intoxicación crónica y aguda por marihuana y, en consecuencia, por THC, a menudo se ha asociado con varios efectos adversos, como una reducción en la mayoría de las funciones cognitivas, el aprendizaje, la memoria, la atención y la función ejecutiva, y en algunos sujetos vulnerables, una aumento del riesgo de síntomas psicóticos y psicosis similares a la esquizofrenia. 

En sujetos dependientes de cannabis, se encontró un déficit en la liberación de dopamina estriatal, y un análisis de tomografía computarizada por emisión de fotón único mostró una perfusión hipocampal más baja entre los consumidores de marihuana que los controles.

Además, se han encontrado anomalías en la conectividad axonal y los volúmenes del hipocampo y la amígdala en consumidores intensivos de cannabis a largo plazo. El consumo recreativo de cannabis se ha incrementado en los últimos años, y particularmente en aquellos países que han legalizado el uso así como reducido la edad de inicio de los consumidores. Con el aumento de la potencia del cannabis en los últimos años, se ha producido un impacto negativo en los consumidores vulnerables. Ha habido un aumento continuo en el contenido de THC o la potencia de la marihuana en las últimas décadas, de aproximadamente el 4% en 1995 al 17% en 2017. Este aumento aumenta la posibilidad de experimentar efectos adversos relacionados con el consumo recreativo.

Por el contrario, el uso de marihuana y THC ha mostrado un fuerte potencial terapéutico para el tratamiento de la inflamación neuronal y enfermedades neurodegenerativas como la EA. Para la correcta interpretación del potencial terapéutico del THC, es vital circunscribir y separar los efectos del THC o de la marihuana reportados bajo un “no médico” (consumo recreativo), y enumerarlo bajo consumo recreativo junto con los hallazgos preclínicos y los efectos informados en ensayos clínicos bajo supervisión médica. Esencialmente, los principales efectos nocivos reportados de la marihuana provienen de estudios realizados en adultos jóvenes o adolescentes, que es un período crítico de desarrollo asociado con una alta vulnerabilidad a los efectos centrales de las drogas, mientras que se han realizado pocos estudios en adultos.

Solo recientemente, el THC mostró un amplio espectro de efectos que podrían ser potencialmente beneficiosos para bloquear o prevenir la EA. Por ejemplo, el THC ha mostrado una actividad de agregación anti-Aβ en un estudio in vitro. El THC redujo la intensidad de fluorescencia en la prueba de tioflavina de una manera dependiente de la dosis mediante la interacción directa con el péptido Aβ, afectando la formación y agregación de fibrillas Aβ. El THC estimula la eliminación de Aβ intracelular y bloquea la respuesta inflamatoria.

Se ha demostrado que el THC inhibe la actividad de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) de forma más eficaz que los fármacos aprobados para el tratamiento de la EA: donepezilo y tacrina . En cultivos de neuronas corticales de rata, el THC inhibió la toxicidad inducida por niveles elevados del neurotransmisor excitador glutamato. Los efectos de neuroprotección del THC no se redujeron con el antagonista del receptor de cannabinoides, lo que indica un mecanismo terapéutico no mediado por los receptores de cannabinoides.

La administración de dosis bajas de THC en ratas se asoció con una mayor neurogénesis en el cerebro, especialmente en el hipocampo, y una mejora de las funciones cognitivas. La administración de dosis ultrabajas de THC en ratones protegió al cerebro del daño cognitivo inducido por neuroinflamación por LPS. El THC fue eficaz para reducir significativamente los niveles de Aβ y la neurodegeneración en ratones transgénicos 5XFAD al aumentar los niveles de neprilisina, la endopeptidasa responsable de la degradación de Aβ.

En ratones APP / PS1 tratados con THC, la astrogliosis, la microgliosis y las moléculas relacionadas con la inflamación se redujeron con efectos que fueron aún más fuertes en el tratamiento combinado de THC y CBD. El tratamiento crónico con THC y CBD mejoró el deterioro de la memoria en ratones APP / PS1 en etapas avanzadas de la patología de la EA. Sin embargo, este tratamiento no cambió la deposición de Aβ y la gliosis; fenómenos observados en cambio cuando se administraron THC y CBD en las primeras etapas de la enfermedad. Los efectos terapéuticos producidos por el THC y el CBD en ratones APP / PS1 envejecidos se combinaron con una mejora de la función sináptica. En particular, el tratamiento indujo una reducción en el receptor de glutamato metabotrópico 2/3 y aumentó los niveles de GABA-A Rα1 en comparación con los ratones de control

En general, los agonistas del receptor CB1 y el THC indujeron la liberación del factor neurotrófico BDNF derivado del cerebro en las células y en varias regiones del cerebro. Este fenómeno puede ser uno de los principales eventos biológicos relacionados con el efecto neuroprotector del THC. Al respecto, Marsicano et al.  reveló que la expresión de BDNF inducida por CB1 participa en el efecto terapéutico de la actividad del receptor CB1 contra la neurotoxicidad. Estos resultados tienen un alto valor de traducción considerando que la señalización del BDNF regula la plasticidad sináptica morfológica y fisiológica. Más importante aún, la expresión de BDNF disminuye con el envejecimiento e incluso más en el envejecimiento patológico, y los niveles fisiológicos de BDNF restablecidos pueden considerarse una forma esencial para rescatar la plasticidad sináptica en pacientes con EA.

Desde el punto de vista clínico, en pacientes con EA tratados durante seis semanas con dronabinol (2,5 mg), una forma sintética de THC se observó como un efecto positivo sobre el peso corporal y una mejora en el comportamiento perturbador. Después de dos semanas de tratamiento, el dronabinol (2,5 mg) redujo la actividad nocturna y la agitación en pacientes en etapas avanzadas de la EA. En otro estudio, el THC oral en dosis bajas (1,5 mg) —en un tratamiento de 21 días— no afectó los síntomas neuropsiquiátricos relacionados con la demencia.

Por el contrario, se toleró en los pacientes tratados y no se notificaron efectos secundarios importantes. La seguridad del THC a baja concentración y rápida absorción (con concentraciones plasmáticas máximas a las dos horas después del tratamiento) también se informó en otro estudio clínico en pacientes mayores con demencia. También se notificó eficacia y seguridad con una reducción significativa en el Inventario Neuropsiquiátrico y en la escala de gravedad de la Impresión Clínica Global en pacientes tratados con aceite de cannabis medicinal (MCO) que contiene THC. El análogo de THC oral sintético Nabilone reduce significativamente la agitación durante seis semanas de tratamiento en pacientes con EA. La nabilona también se asoció con mejoras significativas en los síntomas neuropsiquiátricos generales y la carga del cuidador.

La eficacia clínica del THC sobre la agitación y la agresión en pacientes con EA no es concluyente, aunque puede haber una señal de un beneficio potencial de los cannabinoides sintéticos y posiblemente también fitocannabinoides.

Cannabidiol (CBD)

El otro fitocannabinoide principal en las plantas de cannabis es el cannabidiol (CBD), que comprende hasta el 40% del extracto total de compuestos. El CBD, a diferencia del THC, no tiene propiedades psicotrópicas, como también se confirmó en un ensayo reciente en el que voluntarios sanos no mostraron ningún efecto en el estado emocional, el rendimiento cognitivo o la atención después de recibir CBD.

El CBD tiene una afinidad muy baja por los receptores CB1 y CB2, y varios hallazgos propusieron que el CBD funcionaba como un modulador alostérico negativo / agonista inverso en los receptores CB1 y CB2. Además, el CBD actúa como un agonista inverso de los receptores huérfanos acoplados a la proteína G, como GPR3, GPR6 y GPR12. Otros estudios informaron que el CBD podría activar los canales de potencial de receptor transitorio vanilloide (TRPV), serotonina (5-HT1A), PPAR, Nreceptor de -metil-D-aspartato (NMDA) y receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA).

El uso potencial del CBD en la terapia de la EA está en debate, y todavía hay pocos estudios disponibles. Sin embargo, varios hallazgos apoyan el potencial terapéutico de este compuesto para mejorar algunos síntomas asociados con la EA. En particular, en la caracterización preclínica, el CBD mostró propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias, ansiolíticas y antiinsomnio. En este contexto, se informó del fuerte efecto antioxidante del CBD contra la toxicidad del glutamato en cultivos neuronales primarios.

Las propiedades neuroprotectoras y antioxidantes del CBD también se observaron en la toxicidad inducida por el péptido β-amiloide en células PC12 de rata cultivadas. El CBD modula la función de las células microgliales in vitro e impide el aprendizaje de una tarea de navegación espacial y la expresión de genes de TNF-α e IL-6 en ratones inyectados con β-amiloide.

La hiperfosforilación de Tau juega un papel crucial en la patogénesis de la EA. En este sentido, se ha demostrado que el CBD inhibe la producción de óxido nítrico por hiperfosforilación de la proteína tau inducida por β-amiloide . En las células madre mesenquimales tratadas con CBD, se observó una menor expresión génica de algunos genes específicos asociados con la EA, incluidos los genes que codifican las proteínas responsables de la fosforilación de tau y la producción de Aβ como los genes de la secretasa β y γ.

Asimismo, el CBD impidió la expresión de moléculas gliales proinflamatorias en el hipocampo de un modelo in vivo de neuroinflamación inducida por Aβ. El CBD previno la expresión de péptidos gliales proinflamatorios en el hipocampo de ratones con neuroinflamación inducida por Aβ . El tratamiento oral a largo plazo con CBD mejoró la memoria de reconocimiento social y la fisiopatología de un modelo de ratón de doble transgénico APP × PS1 para la EA; en el mismo modelo de ratón, el tratamiento con CBD incrementó significativamente la vía de autofagia . Además, en un estudio de caso reciente, el consumo de CBD mejoró significativamente los síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con EA.

Los receptores huérfanos acoplados a proteínas G (GPR)

Además de los dos receptores CB1 y CB2 acoplados a proteína G bien caracterizados, varios receptores acoplados a proteína G huérfanos o GPR se han descrito en los últimos años como receptores cannabinoides putativos, como GPR3, GPR6, GPR12, GPR18 y GPR55.

GPR3, GPR6 y GPR12 tienen una afinidad filogenética cercana y conservan secuencias específicas con los receptores de cannabinoides CB1 y CB2. Además, estos receptores están altamente expresados ​​en varias áreas del cerebro, donde la esfingosina 1-fosfato (S1P) y la esfingosilfosforilcolina se han identificado como ligandos endógenos putativos de GPR3, GPR6 y GPR12.

Recientemente, también se ha demostrado que el CBD, el fitocannabinoide no psicotrópico, se une a GPR3, GPR6 y GPR12, actuando como un agonista inverso. Por lo tanto, además de que su papel fisiológico aún no está claro, parecen involucrados en varios procesos cerebrales relacionados con el dolor, la memoria y la emoción. Curiosamente, GPR3 se encontró altamente expresado en el cerebro post mórtem de EA y se correlacionó con la entidad de la patología de EA.

Límites de los cannabinoides en la terapia de la enfermedad de Alzheime

Hasta la fecha, el cannabis y los compuestos derivados del cannabis no han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) para tratar o controlar el Alzheimer, y solo se han realizado unos pocos ensayos clínicos para evaluar el uso de THC (dronabinol y nabilona) o CBD completado o en curso.

Por ejemplo, la nabilona, ​​un cannabinoide sintético aprobado actualmente para el tratamiento de las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia, resultó eficaz para reducir los síntomas de agitación y agresión entre los pacientes con EA. Sin embargo, para garantizar la seguridad del paciente, es de vital importancia vigilar de cerca los efectos secundarios como la sedación y posiblemente el deterioro cognitivo.

Teniendo en cuenta los cannabinoides como una opción terapéutica, identificar una dosis eficaz y el tiempo de tratamiento es un desafío. Ya es bien sabido que los cambios moleculares relacionados con la EA comenzaron varios años antes de que se manifestaran los síntomas. Como resultado, los efectos potenciales neuroprotectores e inmunomoduladores de los cannabinoides deben administrarse antes de que la EA se exacerbe y se prolongue en el tiempo. Sin embargo, aún no se dispone de estudios sobre los efectos a largo plazo de los cannabinoides. Si bien los estudios sobre los efectos cognitivos a largo plazo del consumo excesivo de cannabis sugieren que el cannabis influye negativamente en las funciones cognitivas, como la memoria episódica, el control de la atención y la inhibición motora. Por esta razón, se necesitan con urgencia más estudios para explorar los efectos a corto y largo plazo de los cannabinoides.

Desafortunadamente, los estudios que investigan las interacciones farmacológicas de los cannabinoides todavía son limitados. Varias investigaciones serían fundamentales para respaldar este punto crítico, considerando que los pacientes con demencia toman múltiples medicamentos, y los cannabinoides podrían incluirse como una estrategia terapéutica adicional para abordar los síntomas de la demencia.

Conclusiones

La marihuana y los cannabinoides se han asociado con una amplia gama de efectos farmacológicos beneficiosos por un lado y con efectos dañinos y adversos por el otro. Los mecanismos detrás de este fenómeno opuesto no se comprenden completamente.

La creciente evidencia científica respalda que la ECS está asociada con enfermedades neurodegenerativas, y modificar su tono podría ser una herramienta terapéutica prometedora para el tratamiento de la EA. En algunos casos, las mismas sustancias implicadas en el deterioro de las funciones de aprendizaje y memoria podrían ser beneficiosas para contrarrestar los procesos neurodegenerativos en dosis bajas. Los cannabinoides pueden reducir el estrés oxidativo y la excitotoxicidad, las placas amiloides y la formación de ovillos neurofibrilares. Los procesos neuroinflamatorios de la EA pueden ser suprimidos por el efecto inmunomodulador del receptor CB2 que controla la actividad microglial.

Otro efecto significativo es la disponibilidad de acetilcolina y la prevención de la agregación de Aβ inducida por acetilcolinesterasa. Más importante aún, la evidencia acumulada indica que los cannabinoides inducen neurogénesis en el hipocampo en adultos. Asimismo, la inhibición de la degradación endocannabinoide puede ser una estrategia farmacológica prometedora para contrarrestar el proceso de envejecimiento y tener un impacto beneficioso en la progresión de la EA.

La modulación de la producción y degradación de endocannabinoides puede ser distinta de la eficaz, con efectos secundarios bajos, en comparación con compuestos agonistas / antagonistas de receptores CB sintéticos. Los estudios clínicos informaron varios efectos beneficiosos en los síntomas relacionados con la EA después de la administración de cannabinoides. Después del consumo de dronabinol, los pacientes en las últimas etapas de la demencia mostraron una reducción de la actividad motora nocturna y la agitación. En particular, el CBD ha mostrado propiedades relevantes de alta seguridad y anti-EA al mediar mecanismos relacionados con el receptor cannabinoide no canónico, lo que lo convierte en uno de los candidatos más destacados entre los compuestos fitocannabinoides para ser probado en ensayos clínicos.

Recientemente, se han aprobado medicamentos en aerosol a base de cannabinoides como Sativex (que contiene una proporción 1:1 de THC: CBD) y Epidiolex (que contiene solo CBD aunque sus precios son prohibitivos) para las afecciones de dolor crónico en los EE. UU., Canadá y varios países europeos, lo que lo convierte en fácil de controlar la administración de la dosis de cannabinoides en comparación con la inhalación de humo. Además, este método de administración oral y aerosol bucal podría ser especialmente beneficioso para las personas con EA.

En consecuencia, los estudios futuros deben abordar la identificación de la dosis terapéutica correcta y el momento del tratamiento desde la perspectiva del uso de cannabinoides en la terapia de la EA. El presente artículo tiene como objetivo resumir el potencial y las limitaciones de los cannabinoides como terapéuticos para la EA, centrándose en la evidencia clínica y preclínica reciente. También se han informado efectos beneficiosos sobre varios síntomas relacionados con la demencia en ensayos clínicos después de tratamientos con cannabinoides. En consecuencia, los estudios futuros deben abordar la identificación de la dosis terapéutica correcta y el momento del tratamiento desde la perspectiva del uso de cannabinoides en la terapia de la EA.

Fuente: MPDI

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